Preacher è la dissacrante storia di Jesse Custer, un predicatore squattrinato che vive ad Annville, piccola cittadina del Texas. L’uomo viene posseduto da una creatura soprannaturale di nome ”Genesis”, il prodotto di un accoppiamento innaturale e non autorizzato tra un angelo e un demone. Il risultato di questo accoppiamento è un essere che assume le fattezze di un bambino senza alcun senso di volontà individuale. L’unione di questa entità con Custer rendono quest’ultimo un individuo onnipotente in grado di rivaleggiare con Dio e capace di ottenere dalle persone qualsiasi cosa egli comandi.